最新の2017年米国医師会臨床診療ガイドライン「2型糖尿病の経口薬物療法」では、米国食品医薬品局（FDA）により承認されたナトリウム-グルコース共輸送体タンパク質2（SGLT-2）阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）阻害薬の臨床使用に関するエビデンスが更新された。新しい血糖降下薬としては、これら2剤に加えてグルカゴン様ペプチド1（GLP-1）受容体作動薬がある。

1.SGLT-2阻害薬 主な種類として、エンパグリフロジン、ダグリフロジン、カングリフロジンなどがある。2型糖尿病（T2DM）患者の血糖コントロール改善には、食事療法と運動療法を併用する単剤療法が用いられるが、1型糖尿病（T1DM）およびケトアシドーシス患者では、このクラスの薬剤単独での明確な適応はない。

2.DPP-4阻害薬 主な種類はセレギリン、サキサグリプチン、ビグリプチン、リグリプチンである。シタグリプチン、サキサグリプチンはT2DMの血糖コントロール改善に食事療法、運動療法と併用して使用される。ビルダグリプチンは、T2DMだけでなく、メトホルミン、スルホニル尿素薬、チアゾリジン薬などの単独投与が上限に達し、なお効果的なコントロールができない患者や、禁忌や不耐性のために他の薬剤が適さない患者にも適している。

3.GLP-1受容体作動薬 主な種類は、リラグルチド、エキセナチド、ベタルチド、リキシセナチド、エキセナチド週1回製剤である。リラグルチドは、主に成人T2DM患者の血糖コントロールに使用され、最大耐用量のメトホルミンまたはスルホニルウレア単独投与およびメトホルミンまたはスルホニルウレアとの併用投与後の血糖コントロール不良患者に適している。エクセナチドは、メトホルミンおよびスルホニルウレア剤単独、メトホルミンとスルホニルウレア剤の併用にもかかわらず、血糖コントロール不良の患者に適応される。

書誌

QASSEEM A，BARRY M J，HUMPHREY L L，et al.Oral pharmacologic treatment of type 2 diabetes mellitus:a clinical practice guideline update from the American College of Physicians[J].Ann Intern Med，2017，166（4）：279-290。

薬事ウェブサイトの権威ある解釈を無断で複製することは禁じられており、盗用は告訴される。

現在、広く使用されている成熟した糖尿病治療薬には、各種インスリン製剤、インスリン分泌促進剤などがある。物(グリメピリド、グリクラジド、レパグリニド）、インスリン感作薬（ピオグリタゾン）、ビグアナイド薬（メトホルミン）、α-グルコシダーゼ阻害薬（アカルボース）。

糖尿病の新薬は少なくなってきているが、一方でまだ研究開発段階にあるものもあるので、参考までに新しい糖尿病治療薬をいくつか紹介しよう。

グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体作動薬

代表的な薬剤：リラグルチド、エキセナチド。

ジペプチジルペプチダーゼ-4（DDP-4）阻害剤

代表的な薬剤：ビルダグリプチン、シタグリプチンリン酸塩、サキサグリプチン。

ナトリウム・グルコース共輸送体-2（SGLT-2）阻害薬

代表的な薬剤：カナグリフロジン（商品名インボカーナ）。

現在、臨床現場で一般的に使用されている主な血糖降下薬は以下の通りである：

• メトホルミン：メトホルミンは2型糖尿病の第一選択薬、第一選択薬、フルコース薬であり、最も広く使用されている経口血糖降下薬であり、他の経口血糖降下薬やインスリンと併用する場合の基本薬である。
  
• スルホニル尿素系インスリン分泌促進薬：グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリクラジドなど、このタイプの薬剤は経口血糖降下薬のクラスの最高のグルコース低下効果ですが、低血糖や体重増加などの副作用が出やすい長期使用。
• 非スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬：レパグリニド、ナテグリニドなど、これらの薬は作用発現が速く、作用持続時間が短い。食事と一緒に服用する必要があり、そうでなければ低血糖を起こしやすいので、食事時血糖調節薬としても知られている。
  
• α-グルコシダーゼ阻害薬：アカルボースやボグリボースなど。これらの薬剤は、主に炭水化物の吸収を阻害することによって食後血糖をコントロールする。中国人の食事は炭水化物（主食）が中心であるため、これらの薬剤は中国人の食事に最も適した血糖降下薬としても知られている。
  
• チアゾリジン系薬剤：ロシグリタゾンやピオグリタゾンなど、これらの薬剤は主にインスリン感受性を高めることによって血糖を低下させるが、ロシグリタゾンは浮腫、心不全、骨折、心筋梗塞のリスクを高める可能性があり、ピオグリタゾンには膀胱癌の報告があるため、現在ではこのクラスの薬剤は2型糖尿病治療の第2選択薬、あるいは第3選択薬に格下げされている。
  
  

この10年間で、経口DPP-4阻害薬、SGLT-2阻害薬、注射用GLP-1受容体作動薬を中心に、新しい臨床血糖降下薬が急増し、糖尿病治療の選択肢が増えたが、以下にこれら3つのクラスの薬剤について簡単に紹介する：

• DPP-4阻害剤：DPP-4阻害剤はジペプチジルペプチダーゼ-4阻害剤であり、例えばビガバトリン、サキサグリプチン、リラグリプチン、セレギリンなどである。ジペプチジルペプチダーゼ-4を阻害することにより、この種の薬剤は酵素による腸グルカゴンの不活性化を減少させ、インスリンの分泌を促進し、グルカゴンの分泌を抑制し、空腹時血糖と食後血糖を低下させる。この種の薬剤は、良好なグルコース低下効果に加えて、膵β細胞を効果的に保護し、食欲をコントロールし、体重を維持し、心血管や腎臓の臓器を保護することができ、単独で使用しても低血糖や体重増加を引き起こすことはほとんどなく、1日1回、食事の有無にかかわらず投与することができ、患者の服薬コンプライアンスを高めることができる。
  
• GLP-1受容体作動薬：GLP-1受容体作動薬は膵臓グルカゴン様ペプチド1受容体作動薬で、エキセナチド、ベタルチド、リラグルチド、リスナチドなど、いずれも注射剤で、腸溶性タンパク質の一種に属し、主にGLP-1受容体の作動により、インスリン分泌を促進し、グルカゴン分泌を抑制して、血糖降下の役割を果たし、食後血糖と空腹時血糖を効果的に低下させることができ、血糖降下効果に優れ、また、胃排出を遅らせて食欲を抑制し、食事量を減らして体重をコントロールし、血中脂質と血圧を低下させ、循環器系を保護することができる。食後血糖および空腹時血糖を効果的に低下させ、血糖降下作用に優れ、胃排出を遅延させ、食欲を抑制し、食事量を減らして体重をコントロールし、血中脂質および血圧を低下させ、循環器系を保護することができ、単独で使用しても低血糖のリスクを増加させない。
• SGLT-2阻害剤：SGLT-2阻害剤、すなわちナトリウム-グルコース共輸送体タンパク質-2阻害剤、例えばダグリフロジン、エングリフロジン、カングリフロジンなど、この種の薬剤は主に腎尿細管上皮細胞によるグルコースの再吸収を減少させ、尿からのグルコース排泄を増加させることによってグルコースを減少させるので、血糖降下の目的を達成するために、空腹時グルコースと食後グルコースの両方を減少させることができ、穏やかな利尿作用があり、次のことができます。血圧を下げる、体重を減らす、高血圧と肥満を伴う2型糖尿病患者に適し、さらに、これらの薬はまた、明確な心血管と腎保護効果を持っている、心血管死亡のリスクを減らすことができ、午前中に1日1回服用し、食事の前または後に服用することができ、薬の使用に良好なコンプライアンスがあります。
  

参考文献

中国における2型糖尿病の予防と管理のためのガイドライン（2017年版）

2018年米国糖尿病学会（ADA）ガイドライン

糖尿病の研究が深まるにつれて、糖尿病の治療薬の開発も絶え間なく進んでおり、新しいタイプの薬剤はしばしば新しいタイプの血糖コントロールメカニズムを持っており、薬剤の安全性、糖尿病患者の健康上の利点の面では、多くの場合、より多くの利点がありますが、それに応じて、一般的な新しい薬剤は、多くの場合、価格が高く、大きな問題の治療の長期的なコストは、したがって、血糖を制御するために使用する薬剤の新しいタイプのために、臨床の必要性と薬剤使用の安全性、経済性の包括的な評価でなければなりません。したがって、血糖コントロールのための新しい血糖降下薬の使用は、臨床的必要性、安全性、コストの観点から評価されるべきである。本日は、経口薬と注射薬という2つの新しいタイプの糖尿病治療薬を紹介する。

新規経口糖尿病治療薬 - SGLT2阻害剤類似体

経口血糖降下薬の作用機序については、これまでインスリン抵抗性の改善、メトホルミンのグルコース利用促進、アカルボースの腸管糖質吸収抑制、グリメピリド、レパグリニドのインスリン分泌促進、ロシグリタゾンのインスリン感受性亢進、グラルギンのグルカゴン分泌低下など、さまざまな側面がほぼ考えられてきたが、これらのさまざまな作用機序により、長年にわたってさまざまな血糖降下薬が開発・使用されてきたが、腎臓に作用して血糖を調節する血糖降下薬はこれまでなかった。SGLT2阻害薬は、腎臓に作用して血糖を調節する新しいタイプの血糖降下薬で、エンゲグリフロジン、ダグリフロジン、カングレロリンなどがこのタイプに属する。

リピトールは比較的新しいタイプの経口血糖降下薬である。その作用機序は、腎尿細管でのブドウ糖の再吸収を阻害して血糖値を下げる効果を得るというものである。通常、血液中のブドウ糖は腎臓で濾過・再吸収されると腎尿細管で再び血液に戻るが、血糖濃度が高すぎると、血糖値が10mmol/L（腎グルコース閾値）を超えると、高血糖が尿中に "漏れ "てしまい、糖尿の問題が生じる。腎尿細管におけるナトリウム・グルコース共輸送体（SGLT）の活性を阻害することにより、腎グルコース閾値を下げ、血糖の尿細管再吸収を抑え、血糖濃度を下げる。

血糖値を下げるという点では、いくつかの臨床試験のデータによると、リューペプチン製剤は糖化ヘモグロビンの減少を約0.5%~1.0%促進することができ、そのグルコース低下効果は2型糖尿病の選択薬であるメトホルミンに匹敵し、セレギリンやスルホニル尿素系インスリン分泌促進薬よりも優れている。 リューペプチン製剤の明確で良好なグルコース低下効果に加えて、リューペプチン製剤は肥満糖尿病患者の体重減少を助けることができ、平均体重減少量は約1.5~3.5kgである。平均体重減少量は約1.5~3.5kgであり、同時に、リューペプチンは血圧降下（収縮期血圧の平均値は3~5mmhg降下可能）、蛋白尿排泄改善、血中尿酸値降下、中性脂肪値降下などの補助効能も持っている。したがって、これらの観点から、リューペプチンは血糖降下に加えて、心血管疾患リスクの補助制御と低減にも非常に優れた効果を発揮する。.薬剤の併用に関しては、リュープロリドはそのユニークな血糖降下機序により、血糖をコントロールするために他のあらゆるタイプの経口血糖降下剤やインスリンと併用することができる。

低血糖反応に関しては、リューペプチン類似物質単独では低血糖のリスクは高まらず、メトホルミンやグラルギン類似物質などと併用しても低血糖の可能性は高まらないが、インスリン分泌促進薬やインスリンとの併用では低血糖のリスクに注意する必要がある。

低血糖症のほかに、薬の安全性の面では、レクサプロ薬を服用する場合、泌尿器系の感染症に特に注意する必要があります。泌尿器系に大量のブドウ糖が排泄されるため、泌尿器系に細菌やマイコバクテリアの感染症が発生する可能性が高くなります。レクサプロ薬の使用後に泌尿器系の感染症が発生する可能性は約4.7～5.8％ですが、ほとんどの感染症は軽度から中等度であり、従来の抗感染症従来の抗感染症治療が有効であり、ほとんどの感染症は実際に薬を使用してから最初の4ヶ月に現れた。したがって、これらの薬を服用している糖尿病患者は、感染の発生率を減らすために、外陰部の衛生にもっと注意を払う必要があり、適切な量の飲料水に注意を払い、尿を妨げないようにする。

新しいインスリン注射薬 - インスリン類似物質

外因性インスリンの補充は、血糖を直接低下させる有効な治療手段である。 近年、服薬コンプライアンスと服薬の利便性を向上させるために、1日1回の注射で済む長時間作用型インスリンアナログ製剤の使用が増加しており、例えば2003年に収載されたグリシチンインスリン製剤や2009年に収載されたディトロパンインスリン製剤はこの種のインスリンアナログ製剤に属する。これらの薬剤は、異なる作用機序により、皮下注射後にインスリンを円滑かつ均一に放出させることができ、人体のインスリン分泌の生物学的法則に類似した効果を達成することができるため、低血糖のリスクが低く、24時間以内に血糖を円滑にコントロールすることができ、同時に、インスリン誘発性体重増加のリスクに対して、この種のインスリン類似薬のリスクも小さい。

2018年、中国で上場されたデグーインスリンも上記2つの薬と似ているが、この新しいインスリンは最大42時間働くことができる。独自の6ポリマー構造で、人体に注射すると、注射部位にインスリンリザーバーを形成し、インスリンモノマーを徐々に分解するため、長期間の血糖コントロールを達成することができる。グルカゴンやデトールインスリンと比較して、デグーインスリンは低血糖のリスクが低く、夜間低血糖のリスクも大幅に低減され、注射時間もより柔軟である。デグーインスリンはグルカゴンやデトールインスリンに比べ、低血糖のリスクが低く、夜間の低血糖のリスクも有意に低下しています。 注射時間についても、毎日決まった時間に注射する必要がなく、毎日好きな時間に注射することができ、自由度が高くなっています。

新しいインスリン類似の糖低下薬であるデグ・インスリンの臨床的安全性については、長期間の使用と、さらに多くの臨床データによる確認と研究が必要であり、これは新薬を適用する際に直面するリスクの問題でもある。

生活水準の継続的な向上とともに、糖尿病は人間の健康を深刻に脅かす慢性疾患となり、高血圧、悪性腫瘍とともに人間の健康を脅かす「三大殺害」と呼ばれている。糖尿病の治療薬といえば、その多くが長年にわたり市販され、現在も臨床で活躍しており、その代表的な薬物にはメトホルミン、グリピジド、レグラネリル、ロシグリタゾン、アカルボース、インスリンなどがある。近年、糖尿病の病態解明が深まるにつれ、糖尿病の治療はますます困難になっている。近年、糖尿病の病態解明が深まるにつれ、作用機序の異なる糖尿病治療薬が次々と発売されている。

糖尿病の新薬が競合

1.レプチン（DPP-4阻害薬）

エンテログルカゴンクラスに属し、ジペプチジルペプチダーゼ4（DPP-4）レベルを阻害し、グルカゴン様ポリペプチド-1（GLP-1）およびグルコース依存性プロインスリン分泌を減少させることにより、血糖降下作用を発揮し、その結果、GLP-1の内因性レベルが上昇する（GLP-1はグルコース濃度依存的にインスリン分泌を促進し、グルカゴン分泌を抑制する）。.現在中国で入手可能な主な薬剤は、セレギリン、サキサグリプチン、ビグリプチン、リラグリプチン、アログリプチンである。

2.ルトロピン（GLP-1受容体作動薬）

主にグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）などの腸管インスリン分泌ホルモンのアナログであり、グルコース依存性のインスリン分泌を亢進し、グルコース低下薬として作用する。中国で販売されている薬剤は、エキセナチド、リラグルチド、リスナチド、ベナルラチドである。

3.レプチン類似物質（SGLT2阻害薬）

ナトリウム-グルコース共輸送体タンパク質2（SGLT2）の発現を阻害することにより、腎尿細管におけるグルコースの再吸収を低下させ、グルコースの腎閾値を低下させ、尿中グルコースの排泄を増加させ、グルコースを低下させる。現在中国で販売されている薬剤は、ダグリフロジン、エンゲレチン、カグリフロジンである。

新しい糖尿病治療薬と従来の治療薬の長所と短所

3つの主な利点

1) 使いやすくなった

従来のインスリンは1日2～3回皮下注射する必要があったが、新しい血糖降下剤GLP-1受容体作動薬は1日1～2回皮下注射するだけでよく、投与量も一定であるため、血糖値によって投与量を調節する必要がなく、糖尿病患者にとって使い勝手がよい。

2) 減量と心血管系への効果がより顕著である。

SGLT2阻害薬とGLP-1アゴニストの使用は体重減少にも有意な効果を示した。GLP-1アゴニストはトリグリセリド値と血圧値の改善にも効果があり、心血管疾患の既往歴や心血管危険因子を有する2型糖尿病患者により適している。

SGLT2阻害薬とGLP-1受容体作動薬は、心血管に有益な新規の糖低下薬であることが示されている。SGLT2阻害薬の3つのCVOT試験はすべて良好な結果を得た。その中で、ダグリフロジンのdeclare試験に組み入れられた患者の59.4％は複合心血管系リスクが高かった。その結果、ダグリフロジンは心血管死／入院の複合エンドポイントおよび心不全による入院リスクのアウトカムを有意に減少させ、心血管疾患または心血管危険因子の既往を有する2型糖尿病患者に適していることが示された。GLP-1アゴニストもまた、中性脂肪、血圧値および心血管保護作用を改善することが示されている。

3) より強い役割

研究によると、SGLT2阻害薬は糖化ヘモグロビンを約0.5～1％低下させ、体重を1.5～3.5kg減少させ、収縮期血圧を3～5mmHg低下させ、GLP-1作動薬の単独または従来の血糖降下薬との併用は糖化ヘモグロビンをより劇的に低下させ、DPP-4阻害薬は糖化ヘモグロビンを0.4～0.9％低下させる。

2 デメリット

1) 価格の上昇

市場で比較的短い時間のために、使いやすく、強力なアクションだけでなく、比較的高価格なので、まだ2型糖尿病患者の大部分には適用されません、長期的な使用は、特定の金融条件を持っている必要があります。

2) 長期的な安全性は未知数

再び、糖尿病患者を使用するのに長い時間を持っていない、市場に短い時間のために、薬の市場前の臨床研究は、高い安全性を示していますが、糖尿病は長期間服用する必要があり、その長期的な安全性は確実ではない、まだ観察するために市場後の臨床応用を通じて観察する必要があります。

全体として、健康保険政策が優遇されることで、新薬はより費用対効果の高い価格で市場に投入され、新しい血糖降下薬はますます糖尿病治療の一翼を担い、糖質制限愛好家にとって血糖値をスムーズにコントロールするために大きな役割を果たすことが期待されているようだ。

ベストはやはり経口インスリンで、それを開発した人がベストだ！